Protein structure: geometry, topology and classification

I Introduction 6 1 Prologue 7 1.1 Scope and Aims . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 1.2 Why Proteins? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 1.2.1 Catching a Demon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 1.2.2 Origins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 1.3 Outline of theWork . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 2 Basic Principles of Protein Structure 12 2.1 The shapes and sizes of proteins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 2.1.1 Fibrous proteins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 2.1.2 Globular proteins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 2.1.3 Membrane proteins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 2.2 The hydrophobic core . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 2.3 Secondary structure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 2.4 Packed layers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 2.4.1 All-α proteins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 2.4.2 All-β proteins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 2.4.3 α-β proteins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 2.5 Barrel structures and β-helices . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 2.6 Protein Topology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 2.7 Domain structure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 II Protein Structure Comparison and Classification 23 3 Overview of Comparison Methods 24 3.1 Challenges for Structure ComparisonMethods . . . . . . . . . . . 24 3.2 Degrees of Difficulty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 3.3 Different Approaches . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 3.3.1 Comparison Power . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 3.3.2 Feature or Relationship . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 3.3.3 Hybrid methods . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 3.4 Dynamic Programming . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 3.4.1 The basic evolutionary model . . . . . . . . . . . . . . . . 27 3.4.2 Sequence Alignment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 3.4.3 Gap-penalty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 3.4.4 Structure Biased Gap-penalties . . . . . . . . . . . . . . . 31 2 4 Early and Simple Approaches 31 4.0.5 Manual and semi-automaticmethods . . . . . . . . . . . . 32 4.0.6 Fragment based methods . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 4.1 Comparing Feature Strings . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 4.1.1 Residue level . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 4.1.2 Backbone-fragment level . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 4.1.3 Secondary structure level . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 5 3D Methods without dynamic programming 34 5.1 Distance-matrixmatching . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 5.1.1 Early attempts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 5.1.2 The DALI method . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 5.1.3 Backbone fragmentmethods . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 5.2 Secondary structure graph-matching . . . . . . . . . . . . . . . . 37 5.3 Geometric-hashing approach . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 6 3D Methods using Dynamic Programming 40 6.1 Using structural superposition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 6.2 Using the relationships of internal features . . . . . . . . . . . . . 41 6.2.1 The COMPARER program. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 6.2.2 The SSAP program . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 6.3 Iterated Double Dynamic Programming . . . . . . . . . . . . . . . 44 6.3.1 Double Dynamic Programming . . . . . . . . . . . . . . . 44 6.3.2 Selection and Iteration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 6.3.3 Sampling alternate alignments . . . . . . . . . . . . . . . . 45 7 Assessment of Significance 47 7.1 Score distributions fromknown structures . . . . . . . . . . . . . 47 7.2 Randomstructural models . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48 7.3 Randomsed alignment models . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48 7.4 Scoring and biological significance . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 7.5 Examples . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 7.5.1 Distant globin similarities . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 7.5.2 Assessment against chain reversal model . . . . . . . . . . 52 8 Protein Structure Classification 54 8.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 8.1.1 Practical applications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 8.1.2 Genome appliactions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 8.2 Practical approaches to classification . . . . . . . . . . . . . . . . 55 8.2.1 Automated approaches to classification . . . . . . . . . . . 56 8.3 Organisation of the classifications . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 8.3.1 The unit of classification . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 3 8.3.2 Hierarchical organisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 8.3.3 Hierarchical classification . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 8.4 Remaining Problems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 8.4.1 What questions does classification help us to answer? . . . 58 8.4.2 Questions raised by classification . . . . . . . . . . . . . . 59 8.4.3 Future prospects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60 III Geometric Abstractions and Topology 61 9 Simplified Geometries 62 9.1 Structure Representations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62 9.1.1 Frombonds to cartoons . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62 9.1.2 From3-D to 2-D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62 10 Stick Representation 64 10.1 Secondary structure line-segments . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64 10.1.1 Problems with current criteria . . . . . . . . . . . . . . . . 64 10.1.2 Line segments frominertial axes . . . . . . . . . . . . . . . 65 10.1.3 Dynamic programming solution . . . . . . . . . . . . . . . 66 10.1.4 ‘Continuous’ secondary structure types . . . . . . . . . . . 67 11 Ideal Forms 67 11.1 Layer Architectures . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70 11.1.1 α/β/α layers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70 11.1.2 β/β layers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71 11.1.3 β/α-barrel proteins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71 11.1.4 All-α proteins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71 11.1.5 Transmembrane models . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71 11.2 Stick-figure comparisons . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73 11.2.1 Angle and Distancematching . . . . . . . . . . . . . . . . 73 11.2.2 Finding the best match . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73 11.2.3 Evaluation using SAP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76 11.2.4 Nested solutions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76 11.3 Classification using ideal stick forms . . . . . . . . . . . . . . . . . 78 11.3.1 A periodic table of proteins . . . . . . . . . . . . . . . . . 78 12 Fold Combinatorics 80 12.0.2 Motif incorporation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80 12.1 Evaluating folds . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81 4 13 Protein Topology 84 13.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84 13.2 Chemical topology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84 13.3 Polymer topology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85 13.3.1 Bond direction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86 13.3.2 Linear polymers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86 13.3.3 Branching polymers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86 13.3.4 Circular polymers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86 13.4 True Topology of Proteins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87 13.4.1 Disulfide bridges . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87 13.4.2 Other cross-links . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89 13.5 Pseudo-Topology of Proteins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89 13.5.1 Topology of weak links in proteins . . . . . . . . . . . . . . 89 13.5.2 Topology of ‘circular’ proteins . . . . . . . . . . . . . . . . 90 13.5.3 ‘Topology’ of open chains . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91 14 Symmetry 97 14.1 Structural origins of fold symmetries . . . . . . . . . . . . . . . . 97 14.1.1 βα-class . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97 14.1.2 ββ-class . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97 14.1.3 αα-class . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98 14.2 Evolutionary origins of fold symmetries .